Un novedoso experimento de edición genética parece haber reducido permanentemente los niveles de LDL y triglicéridos en los monos.

Por Gina Kolata

¿Y si una sola inyección pudiera reducir los niveles de colesterol y triglicéridos en la sangre - para toda la vida?

En el primer experimento de edición genética de este tipo, los científicos han desactivado en monos dos genes que aumentan el riesgo de enfermedades cardíacas. Los humanos también son portadores de los genes, y el experimento ha despertado la esperanza de que un asesino importante pueda algún día ser domesticado.

"Esto podría ser la cura para las enfermedades cardíacas", dijo el Dr. Michael Davidson, director de la Clínica de Lípidos de la Escuela de Medicina Pritzker de la Universidad de Chicago, que no participó en la investigación.

Pero pasarán años antes de que puedan comenzar las pruebas en humanos, y la tecnología de edición genética hasta ahora tiene un historial mixto. Es demasiado pronto para saber si la estrategia será segura y efectiva en humanos; incluso los monos deben ser monitoreados por efectos secundarios u otras fallas de tratamiento por algún tiempo.

Los resultados fueron presentados el sábado en la reunión anual de la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre, que este año se celebró virtualmente con unos 3.700 asistentes en todo el mundo. Los científicos están escribiendo sus hallazgos, que aún no han sido revisados o publicados.

Los investigadores se propusieron bloquear dos genes: PCSK9, que ayuda a regular los niveles de colesterol LDL; y ANGPTL3, parte del sistema que regula los triglicéridos, un tipo de grasa en la sangre. Ambos genes están activos en el hígado, que es donde se producen el colesterol y los triglicéridos. Las personas que heredan mutaciones que destruyeron la función de los genes no padecen enfermedades cardíacas.

Las personas con niveles elevados de triglicéridos y colesterol LDL en la sangre tienen un riesgo mucho mayor de sufrir enfermedades cardíacas, ataques cardíacos y derrames cerebrales, que son las principales causas de muerte en la mayor parte del mundo desarrollado. Las compañías farmacéuticas ya han desarrollado y están comercializando dos de los llamados inhibidores PCSK9 que disminuyen notablemente el colesterol LDL, pero son caros y deben ser inyectados cada pocas semanas.

Los investigadores de Verve Therapeutics, liderados por el Dr. Sekar Kathiresan, el director ejecutivo, decidieron, en su lugar, editar los genes. La medicina que desarrollaron consiste en dos piezas de ARN - un editor de genes y una pequeña guía que dirige al editor a una sola secuencia de 23 letras de ADN humano entre los 32.500 millones de letras del genoma.

El ARN está envuelto en pequeñas esferas de lípidos para proteger que el remedio se degrade instantáneamente en la sangre. Las esferas de lípidos viajan directamente al hígado donde son ingeridas por las células hepáticas. El contenido de las esferas se libera, y una vez que el editor llega a su objetivo, cambia una sola letra de la secuencia por otra, como un lápiz que borra una letra y escribe en otra.

Los investigadores informaron que el sistema no sólo funcionaba en 13 monos, sino que parecía que cada célula hepática era editada. Después de la edición genética, los niveles de LDL de los monos bajaron un 59% en dos semanas. La edición del gen ANGPTL3 llevó a una disminución del 64% en los niveles de triglicéridos.

Un peligro de la edición genética es que el proceso puede resultar en una modificación del ADN que los científicos no esperan. "Nunca podrá no tener efectos ajenos al objetivo", advirtió el Dr. Deepak Srivastava, presidente de los Institutos Gladstone de San Francisco.

En el tratamiento de una condición tan común como la enfermedad cardíaca, agregó, incluso un efecto secundario poco común puede significar que muchos pacientes se vean afectados. Hasta ahora, sin embargo, los investigadores dicen que no han visto ninguna edición inadvertida de otros genes.

Otra pregunta es cuánto tiempo durará el efecto sobre los niveles de colesterol y triglicéridos, dijo Davidson. "Esperamos que sea unívoco, pero tenemos que validarlo con ensayos clínicos", dijo.

Jennifer Doudna, bioquímica de la Universidad de California en Berkeley y descubridora de Crispr, el revolucionario sistema de edición genética, dijo: "En principio, el enfoque de Verve podría ser mejor porque es un tratamiento de una sola vez".

Pero es demasiado pronto para decir si será seguro y duradero, añadió.

Si la estrategia funciona en humanos, su mayor impacto podría ser en los países más pobres que no pueden permitirse inyecciones caras para las personas con alto riesgo de enfermedad cardíaca, dijo el Dr. Daniel Rader, presidente del departamento de genética de la Universidad de Pensilvania y miembro de la junta asesora científica de Verve.

Kathiresan, de Verve, señaló que la mitad de los primeros ataques cardíacos terminan en muerte súbita, por lo que es imperativo proteger a las personas de alto riesgo.

Kathiresan comenzó la investigación en el Hospital General de Massachusetts y en el Instituto Broad, donde él y sus colegas encontraron una colección de genes que aumentan el riesgo de ataque cardíaco a una edad relativamente joven, así como ocho genes que, cuando mutan, disminuyen el riesgo.

Esos genes protectores, razonó, podrían ser objetivos para la edición de genes si hubiera una forma de alterarlos en las personas. La edición genética está teniendo éxito sólo ahora, y hasta el momento sus éxitos han sido en enfermedades raras.

Otros investigadores y empresas han intentado editar los genes en ratones para prevenir enfermedades cardíacas, con cierto éxito, pero los primates son un reto mucho más difícil.

Kathiresan dijo que hasta donde sabe, su estudio es el primero en utilizar la edición de genes del tipo lápiz y borrador en primates para una enfermedad muy común. Verve licenció la tecnología, llamada edición de base, de Beam Therapeutics.

Si todo va bien, Kathiresan espera en unos pocos años comenzar a tratar a las personas que han tenido ataques cardíacos y aún tienen el colesterol peligrosamente alto. Para ellos, el riesgo de otro ataque cardíaco es tan alto que el posible beneficio puede superar con creces los riesgos del tratamiento.

La enfermedad cardíaca generalmente se produce sólo después de décadas de altos niveles de colesterol, señaló Davidson. A los 50 años, las personas con más probabilidades de sufrir un ataque cardiaco ya tienen una acumulación significativa de placa en sus arterias.

Pero si el gen PCSK9 pudiera ser eliminado en personas de 20 años, dijo, "no habría enfermedad cardíaca en su futuro".

c.2020 The New York Times Company
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